打脸 FDA？上市药被疑隐瞒13名患者死亡，暴雷还是乌龙 全球速看料
有这样一款药物，自上市以来一路高歌猛进，年销售额已经高达 30 亿人民币。不仅如此，生产药企还正在计划进军中国，海南乐城先行区甚至已经开出了第一张处方。
然而没想到，药企吃着火锅唱着歌，还没到中国，突然就被一份长达 366 页的万字长文给劫了！长文报告直指这款上市药物实际上弄虚作假，并给出一个耸人听闻的数据——在试验阶段造成 13 名受试者死亡。
不仅如此，这篇 366 页的报告还顺便给了审批机构 FDA 一个耳光，要求立即撤销对这款药物的上市申请。
(资料图)
平地一声雷，惊到了瓜田里的猹。
好大的口气：公民请愿书打脸 FDA？
2023 年 4 月 3 日，一份堪称炸裂的公民请愿书（Citizen Petition）被送到了美国食品药品监督管理局（FDA）的面前。请愿书直指一款针对罕见病的畅销药物替洛利生（pitolisant），要求 FDA 立即撤销对其的上市许可，并且承诺永不再批准该药的任何上市申请。
瞬间，这款用于治疗发作性睡病的药物就被推上了风口浪尖。
图源：Harmony Biosciences
发作性睡病是一种较为罕见的中枢性嗜睡疾病，其中 1 型发作性睡病的患病率约为每 10 万人中 25～50 例[3]，2 型发作性睡病的患病率则约为每 10 万人中 20～34 例[4]。
发作性睡病患者在白天经常会不自知、毫无预兆地陷入睡眠中（日间嗜睡），晚上入睡前则经常出现幻觉，还可能出现睡眠瘫痪。不仅如此，在 1 型发作性睡病中，患者有时还会突然出现局部或全身性的肌无力而突然跌倒在地，被称为「猝倒」。尽管发作性睡病本身不直接致命，但疾病症状带来的间接危险性丝毫不亚于某些致命性疾病。
目前，发作性睡病的治疗药物累计已有十几种，但它们仍有明显的缺憾，并不能完全满足患者的需求。
例如一线药物莫达非尼，尽管疗效显著、副作用少且几乎无滥用风险，但临床试验中仍有约 40% 的患者对该药无效[5]，且该药对猝倒无效；羟丁酸盐虽然可以同时对日间嗜睡和猝倒有显著疗效，但该药副作用大、价格非常昂贵，一个月的剂量定价约 1.3 万美元（约合人民币 91 万元），还具有较高成瘾性。
在这样的背景下，替洛利生问世后，以有效性不亚于一线药物[6]、副作用少、不具成瘾性、可同时治疗日间嗜睡和猝倒等多种优势，一跃成为了市场宠儿。
2016 年，替洛利生率先在欧盟上市；2019 年，替洛利生获得 FDA 批准；2021 年，替洛利生在我国海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区开出了第一张处方，该药的代理商也在同年向国家药监局递交了上市申请。
2022 年，替洛利生的全球销售额高达 4.38 亿美元[1]（约合人民币 31 亿元），占了当年全球发作性睡病药物市场份额[2]的 14%。
一药得道，药企升天。凭借着替洛利生的成功商业化，研发药企 Harmony Biosciences 在 2020 年 8 月于纳斯达克顺利上市，并继续在开发替洛利生在儿童发作性睡病、强直性肌营养不良等疾病上面的应用。
366 页报告质疑：药企隐瞒患者死亡？
前景一片光明的替洛利生，到底为什么会突然挨了这一巴掌？
实际上，早在公民请愿书之前，就有一份长达 366 页的报告将替洛利生喷得一无是处，言辞犀利地指出替洛利生「价格昂贵、副作用惊人、毫无疗效、机理不明、欺骗患者……」
最令人毛骨悚然的是，报告强调，替洛利生在上市前研究阶段共出现了 13 例死亡患者，而这一数字在安慰剂组则为 0。
报告认为，替洛利生的临床试验「出现大量死于副作用的患者，但被监管机构一概无视」，这 13 例死亡「理应被 FDA 重视」，但最终替洛利生依然成功获批上市，这一现象「并不寻常」。
到底是药企蓄意隐瞒，还是监管部门有意包庇？这 13 例患者的死亡究竟是什么原因？
实际上，在 FDA 药物评价和研究中心（CDER）出具的替洛利生审评报告中可以看到[8]，该药在欧美的上市前临床研究确实出现了 13 例死亡情况，并且 13 例死亡几乎全部（编者注：「几乎全部」为 FDA 审查报告表述）出现在针对阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的临床研究中，且出现严重不良反应或死亡的患者绝大部分合并使用其他中枢神经药物和/或患有严重的基础慢性疾病（如严重心血管疾病、晚期癌症等）。
而也正是因为这样的结果，研发药企 Harmony Biosciences 最终并没有申请替洛利生治疗 OSA 的适应症，并且终止了替洛利生治疗 OSA 的一切研发活动。
2023 年替洛利生的研发管线图，其中已经没有 OSA 适应症（图：Harmony Biosciences）
如此来看，366 页报告的这一拳似乎打在了棉花上。
不过，既然请愿书都递到了 FDA 脸上，显然不会打无准备之仗。除了「死亡病例疑云」，报告还重点质疑，替洛利生上市研究所采用的评估方法过于主观，存在诱导试验结果的嫌疑。
在支持替洛利生上市的 HARMONY I 研究[6]中，研究者共纳入了 95 例发作性睡病患者，在为期 8 周的治疗后，替洛利生显著改善了患者的 Epworth 嗜睡量表（ESS）评分，且效果不亚于一线药物莫达非尼。这项研究最终发表于神经病学顶刊 Lancet Neurology。
而报告则表示，ESS 是一种「未经验证」的量表，在业内早已「广受批评」。
ESS 真的这么不靠谱吗？一项系统评价[10]对 ESS 的检验效力做出了评估，发现其至少与嗜睡的客观测量指标呈中度相关，且具有较高的内部一致性，说明 ESS 相对适合于评价一般原因引起的嗜睡（阻塞性睡眠呼吸暂停除外）。
尽管对于 ESS 学术界确实有所争论，但目前，ESS 以可快速评估且适合随访研究的特点，仍是公认的适用于大部分日间嗜睡性疾病（包括发作性睡病）的评估工具。
是揭露黑幕，还是哗众取宠？
目前来看，这份横空出世的 366 页报告对替洛利生的质疑并不能完全站得住脚，不过，报告对替洛利生和背后研发药企 Harmony Biosciences 的「杀意」，可谓是司马昭之心路人皆知。
Scorpion Capital 对 Harmony Biosciences 的做空报告
做出这份报告的是一家名为 Scorpion Capital 的做空公司。「做空」是一个投资概念，指的是预期未来行情下跌，将手中股票按目前价格卖出，待行情跌后买进，获利差价利润。
也就是说，从做空公司的角度来看替洛利生，可以理解为：「没有你，对我很重要。」
电影《让子弹飞》截图
在一定程度上，做空行为也起到对上市公司的监督作用，有时更会揭露部分上市公司存在的问题，因此监管机构并不排斥。
但是，这并不意味着做空公司可以为了盈利肆意妄为。如果基于不实信息来做空上市公司，做空方也会因「不实信息披露」而受罚。
此前在中国香港，美国著名做空机构香橼（Citron Research）就因采用不实资料做空中国某上市公司，其创始人被市场失当行为审裁处处以 5 年禁入香港市场、没收做空获利并承担法律费用的惩罚。
而回看围绕替洛利生的这场纠纷，从 366 页做空报告到公民请愿书，甚至还把 FDA 也拖下了水，Scorpion Capital 的这套组合拳确实有效——Harmony Biosciences 的股价已经下跌了约 26%。
尽管文笔耸人听闻，但仔细核对会发现，做空报告中的多个重要质疑点依然缺乏有力的证据。甚至报告中言之凿凿的「药企隐瞒患者死亡」，实际上在 FDA 的公开资料中也都有披露。
据医药媒体 FiercePharma 的报道[11]，有证券分析师认为 Scorpion Capital 的做空报告的文笔、观点和证据「具有潜在的误导性和夸张化，实际上更像是哗众取宠」，而 Harmony Biosciences 的股价异动属于市场对做空报告的「过度反应」。
目前，Harmony Biosciences 并未做出任何解释或回击，只在新闻稿中表示对此事件予以关注，而 FDA 对此事也尚无回应。究竟是替洛利生会「万劫不复」，还是做空公司吃到罚单？只希望备受众多患者期待的药，能经得住这场考验。（策划：z_popeye｜监制：gyouza）
致谢：本文经 山东大学齐鲁医院神经内科副主任医师 温冰 专业审核
题图来源：图虫创意
参考资料：
[1]Harmony Biosciences Reports Fourth Quarter and Full Year 2022 Financial Results and Business Updates.[2023-02-21] https://ir.harmonybiosciences.com/news-releases/news-release-details/harmony-biosciences-reports-fourth-quarter-and-full-year-2022/
[2]imarc Groups. Narcolepsy Drugs Market: Global Industry Trends, Share, Size, Growth, Opportunity and Forecast 2023-2028. https://www.imarcgroup.com/narcolepsy-drugs-market
[3]Longstreth WT Jr, Koepsell TD, Ton TG, et al. The epidemiology of narcolepsy. Sleep. 2007;30(1):13-26. doi: 10.1093/sleep/30.1.13
[4]Shin YK, Yoon IY, Han EK, et al. Prevalence of narcolepsy-cataplexy in Korean adolescents. Acta Neurol Scand. 2008;117(4):273-8. doi: 10.1111/j.1600-0404.2007.00930.x
[5]Randomized trial of modafinil as a treatment for the excessive daytime somnolence of narcolepsy: US Modafinil in Narcolepsy Multicenter Study Group. Neurology. 2000;54(5):1166-75. doi: 10.1212/wnl.54.5.1166
[6]Dauvilliers Y, Bassetti C, Lammers GJ, et al. Pitolisant versus placebo or modafinil in patients with narcolepsy: a double-blind, randomised trial. Lancet Neurol. 2013;12(11):1068-75. doi: 10.1016/S1474-4422(13)70225-4
[7]Dauvilliers Y, Delallée N, Jaussent I, et al. Normal cerebrospinal fluid histamine and tele-methylhistamine levels in hypersomnia conditions. Sleep. 2012;35(10):1359-66. doi: 10.5665/sleep.2114
[8]CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH.APPLICATION NUMBER: 211150Orig2s000, CLINICAL REVIEW(S).[2020-09-28] https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2021/211150Orig2s000MedR.pdf
[9]Murillo-Rodríguez E, Barciela Veras A, Barbosa Rocha N, et al. An Overview of the Clinical Uses, Pharmacology, and Safety of Modafinil. ACS Chem Neurosci. 2018;9(2):151-158. doi: 10.1021/acschemneuro.7b00374
[10]Kendzerska TB, Smith PM, Brignardello-Petersen R, et al. Evaluation of the measurement properties of the Epworth sleepiness scale: a systematic review. Sleep Med Rev. 2014;18(4):321-31. doi: 10.1016/j.smrv.2013.08.002
[11]After Twist and Ginkgo campaigns, Scorpion Capital aims stinger at Harmony Biosciences.
[2023-03-28] https://www.fiercepharma.com/pharma/after-twist-and-ginkgo-scorpion-capital-aims-stinger-harmony-biosciences-over-trail-covered
本文作者：方婧玉
关键词：
为您推荐
-
在77 40之上，看涨，目标价位为79 00，然后为79 60。转折点:77 40交易策略:在77 40之上，看涨，目标价位为7
23-05-25
-
格隆汇5月25日丨湖北能源000883000883SZ于2023年5月23日下午15001630举行了2022年度业绩说明会就请问今年年
23-05-25